VEGA 2/0147/23

Rozpoznanie úloh obezity, stravy a cukrovky pri rozvoji kardiomyopatie u samíc ZDF potkana

Vedúci projektu: Michal Cagalinec

Trvanie: január 2023 – december 2026
Koordinujúca organizácia: Ústav experimentálnej endokrinológie BMC SAV, Bratislava

Anotácia:

Kardiovaskulárne ochorenia (KVO) predstavujú najčastejšiu príčinu úmrtí na svete. Existuje množstvo dôkazov, že aj keď ženy v predmenopauzálnom veku majú nižšie riziko KVO v porovnaní s mužmi rovnakého veku, toto sa vytráca u diabetických premenopauzálnych žien, kde pre KVO dominuje diabetická kardiomyopatia (DCM). DCM sa vyznačuje štrukturálnymi ako aj funkčnými zmenami myokardu. Prevažná väčšina humánnych ako aj experimentálnych štúdií vrátane modelu potkanov Zucker Diabetic Fatty (ZDF), sa však doposiaľ sústredila na štúdium DCM u mužov/samcov, kde konkrétne u samcov potkanov ZDF bola pozorovaná diastolická dysfunkcia, porucha vápnikovej signalizácie a hypertrofia myocytov. Preto je naším cieľom charakterizovať vnútrobunkovú dynamiku vápnika a ultraštruktúru kardiomyocytov u samíc potkanov ZDF a porovnať ich charakteristiky v štíhlych a obéznych modeloch s vyvinutou DCM alebo bez nej, aby sme rozlíšili mechanizmy spôsobujúce patológiu vyvolanú diétou, obezitou a cukrovkou.

Kľúčové slová:

kardiomyopatia, diabetes, obezita, vysokotuková strava, vápnikový tranzient, elektrónová mikroskopia

Ciele:

Cieľom tohto projektu je charakterizovať kardiomyocyty samíc potkanov ZDF, najmä ich intracelulárnu vápnikovú dynamiku a ultraštruktúru, a porovnať ich medzi štíhlymi (fa/+) a obéznymi (fa/fa) modelmi s alebo bez diabetickej kardiomyopatie (DCM) vyvolanej vysokotukovou stravou (HFD), aby sme rozlíšili mechanizmy spôsobujúce patologické zmeny vyvolané stravou, obezitou a cukrovkou.

Prvou hypotézou pre podporu tohto cieľa je, že kardiomyopatia (CM) u samíc, rozvíjajúca sa v skupine fa/fa HFD, je výsledkom obezity a/alebo HFD, a nie samotnej hyperglykémie. Na potvrdenie tejto hypotézy budeme skúmať srdcovú patológiu u nediabetických zvierat, t.j. normoglykemických obéznych samíc na štandardnej strave (fa/fa StD) a chudých samíc na strave s vysokým obsahom tukov (fa/+ HFD). Budeme analyzovať fenotyp srdca vo všetkých štyroch skupinách samíc potkanov, t.j. fa/fa HFD, fa/fa StD, fa/+ HFD a fa/+ StD (obr. 1 A). Očakávame významný rozdiel medzi srdcovým fenotypom v kontrolnej skupine fa/+ StD (t. j. absencia CM) a fenotypom v skupine fa/fa HFD (prítomnosť DCM). Ak sa CM prejaví v skupine fa/+ HFD, ale nie v skupine fa/fa StD, bude to indikovať silný účinok HFD na srdcovú patológiu. Naopak, ak bude CM prítomná v fa/fa StD, ale nie v skupine fa/+ HFD, bude to znamenať, že CM je vyvolaná obezitou. Ak ani v jednej zo skupín fa/fa StD a fa/+ HFD CM nebude prítomná, naznačuje to špecifický vnútorný mechanizmus, ktorý sa vyvíja len vtedy, keď sú prítomné všetky faktory (HFD, obezita a diabetes).

Druhá hypotéza predpokladá, že HFD je potrebná pre pretrvávanie DCM u samíc potkanov fa/fa ZDF. Diabetický stav, teda hyperglykémia a inzulinopénia, u samíc fa/fa pretrváva po úplnom rozvinutí cukrovky aj po prechode na StD. Ak HFD nie je potrebná na udržanie DCM, fenotyp DCM by sa mal ďalej rozvíjať aj po prechode diabetických samíc na SfD. A opačne, ak je kardiomyopatia podmienená HFD, srdcová patológia by sa po prechode na StD mala stabilizovať alebo dokonca zvrátiť.